McCainia on joskus kutsuttu "yksinäiseksi sudeksi", koska on hän poikennut puolueensa linjasta. Joidenkin konservatiivien mielestä McCain on sosiaalisesti maltillinen ja taloudellisesti konservatiivi, mikä vuonna 2000 johti hyökkäyksiin liiasta liberaalisuudesta ja nimittelyiksi republikaaniksi vain näön vuoksi ("Republican In Name Only"). Hän kannatti verohelpotuksia pienituloisille ja vastusti suurituloisten verohelpotuksia 2001 ja perintöveron poistoa 2003. Hän vastusti uuden lentotukialuksen rakentamista ja ehdotti rahojen käyttöä ruokakupongeille elävien sotilaiden perheiden auttamiseen. McCain tuki Irakin sotaa 2003, mutta kehotti "huomattaviin toimintatavan muutoksiin" vaikkakin "pysymään kurssissa." Entisenä sotavankina hän esitteli vuonna 2005 McCain Detainee Amendmentin, joka kielsi julman, epäinhimillisen ja alentavan kohtelun kaikkien puolustusministeriön ja CIA:n pitämien vankien kuulustelussa. Senaatti tuki esitystä äänin 90–9.[1] Allekirjoittaessaan lain presidentti Bush kuitenkin lisäsi lakiin presidentille lisäyksen oikeuttaa kidutus terrori-iskujen estämiseksi.[2]
McCain vastustaa myös abortteja, paitsi äärimmäisissä tapauksissa. Hänen ja senaattori Kennedyn lakiesitys laittomien maahanmuuttajien ongelmaan armahduksen ja vierastyöläisten lukumäärän kasvattamisen myötä oli laajassa keskustelussa vuoden 2006 alussa.
McCain on myös tukenut "älykkään suunnittelun" opetusta kouluissa[3] ja tukee kantasolututkimuksen laillistamista aiemmasta vastustuksestaan huolimatta.
